ASPETTI INTERDISCIPLINARI NELLA DIAGNOSTICA DEL
TUMORE MAMMARIO
Professor Guidalberto FABRIS
Dipartimento di Neuroscienze, Istituto di Anatomia Patologica, Università Politecnica delle Marche, Ancona

Nel corso degli ultimi anni le acquisizioni sulla patologia e sulla biologia del carcinoma mammario hanno introdotto importanti cambiamenti nella diagnostica, nella stadiazione e nella terapia. Nella diagnostica le diverse modalità di attuazione (core biopsy, mammotome, ecc.) della biopsia tessutale consentono di pervenire a diagnosi definitive nella quasi totalità dei casi, di evitare l'approccio chirurgico diagnostico o di asportare cluster di microcalcificazioni. L'ultima revisione della classificazione TNM specifica che, nel carcinoma microinvasivo ed in alcune forme speciali (carcinoma mucinoso e tubulare) inferiori a 1 cm, la dissezione ascellare non è necessaria, considera i linfonodi sovraclaveari come regionali, presenta una nuova definizione della micrometastasi linfonodale, sancisce che, nei casi previsti, il linfonodo sentinella costituisce l'alternativa alla dissezione ascellare. Inoltre, la caratterizzazione biopatologica della neoplasia non solo mantiene il significato prognostico, ma diventa soprattutto uno straordinario strumento di selezione delle pazienti per la terapia. L’approccio multidisciplinare, basato sulla discussione e sulle decisioni condivise, costituisce il metodo che assicura la migliore utilizzazione delle conoscenze disponibili.

Dott.ssa VIVIANA GALIMBERTI
Direttore del Dipartimento di Senologia, Istituto Europeo di Oncologia, Milano.

Nel corso degli ultimi 20 anni, l'identificazione di lesioni mammarie ad uno stadio sempre più precoce ha permesso l'evoluzione della chirurgia del seno da demolitiva a conservativa. Tuttavia, in assenza di procedure diagnostiche affidabili per valutare lo stato dei linfonodi ascellari, la dissezione ascellare completa era una parte integrante nel trattamento del tumore mammario. La metodica della biopsia del linfonodo sentinella, messa a punto all'Istituto Europeo di Oncologia, ha dimostrato di essere una procedura sicura ed accurata in grado di predire con accuratezza lo stato dei linfonodi ascellari. Questa metodica può evitare la dissezione ascellare nelle pazienti che presentano negatività istologica al linfonodo sentinella e rappresenta un'ulteriore progresso nella ricerca di un trattamento sempre meno aggressivo del carcinoma mammario.
L'esame del linfonodo sentinella rappresenta una metodica diagnostica minimamente invasiva in grado di predire lo stato Istologico dei linfonodi ascellari attraverso l'esame del linfonodo che, per primo, riceve la linfa proveniente dall'area in cui è situato il tumore primario. Questa metodica si basa su diversi studi che hanno approfondito le conoscenze della biologia del carcinoma mammario e In particolare le modalità di interessamento neoplastico ai linfonodi regionali.
Il giorno precedente l'intervento, una piccola dose di tracciante radioattivo viene iniettata al di sotto del derma o all'interno del parenchima vicino al tumore. Il tracciante migrando nei capillari linfatici raggiunge e viene intrappolato dal primo linfonodo.
Durante l'intervento, l'identificazione e l'asportazione del linfonodo sentinella avviene mediante l'utilizzo di una sonda per chirurgia radioguidata.
Risultati clinici in una serie di oltre 4.000 pazienti, hanno dimostrato che la biopsia radioguidata del linfonodo sentinella è una procedura affidabile. L'alto tasso di identificazione del linfonodo sentinella con la sonda radioguidata, l'accuratezza dell' esame istologico intraoperatorio, unitamente alla sicurezza in termini di radioprotezioni (tanto per le pazienti che per lo Staff medico) indicano che questa procedura rappresenta un importante progresso nella stadiazione ascellare per il trattamento del carcinoma mammario, risparmiando per molte pazienti la dissezione ascellare.

AZIENDA SANITARIA LOCALE 13
Ascoli Piceno
Ospedale "C. e G. Mazzoni"
Servizio di Anatomia Istologia Patologica e Citodiagnostica
Via degli Iris- 63100 Ascoli Piceno- Tel.IFax - 0736-358430

Primario Dott. Vladimiro Mambelli

CARCINOMA della MAMMELLA
Attuale approccio diagnostico citologico, istologico ed anatomo-patologico
Lo studio del comportamento biologico del carcinoma infiltrante della mammella per fini prognostici-terapeutici ha ricevuto notevole impulso negli ultimi 15 anni da quando sono state messe a punto nuove strategie oncologiche basate sull'identificazione di specifici canali funzionali esistenti nella neoplasia che determinano una particolare risposta biologica al protocollo terapeutico applicato. In particolare, ai tradizionali protocolli radio/chemiterapeutici, si è affiancato l'utilizzo di molecole strutturalmente simili agli estrogeni, ma con conformazione alterata, in grado di bloccare la normale funzionalità dei recettori. Questo approccio terapeutico richiede di conoscere lo stato funzionale della via estrogenico progestinica.
Per una reale efficacia terapeutica, però, occorrerebbe identificare le vie attraverso le quali le cellule neoplastiche sostengono la loro crescita, determinano il loro differenziamento, stabiliscono la loro motilità, esercitano un capacità di resistenza nei confronti di agenti chimici e fisici ed infine acquisiscono capacità di interazione con l'ambiente circostante.
In parole povere è la biologia di crescita della singola neoplasia da curare che deve essere caratterizzata. Un tale approccio, oltre alla vastità dei parametri biologici coinvolti, è complicato ulteriormente dall'esistenza di una eterogenità clonale, che si riscontra frequentemente nelle neoplasie solide, e specificamente nel carcinoma della mammella.
Infatti, dopo gli eventi genetici primari che hanno trasformato la cellula da normale in neoplasia, ulteriori alterazioni vengono acquisite durante la fase di crescita latente (promozione) e a seguito della disregolazione proliferativa che accompagna la fase di progressione maligna, durante la quale il tumore si manifesta.
Le modificazioni genetiche che forniscono addizionali vantaggi di crescita alla cellula hanno la potenzialità di causare l'insorgenza di nuovi doni che, espandendosi, si affiancano o sostituiscono quelli precedenti.
Ne nasce una neoplasia costituita da più cellule di tipo diverso, su cui il protocollo terapeutico applicato potrebbe non agire o anche agire in senso peggiorativo, eliminando il clone meno dannoso o le cellule più differenziate invece di quelle staminali, con conseguenze facilmente prevedibili.
L'insieme di questi problemi rende necessario capire quali percorsi biologici il carcinoma della mammella stia seguendo nel suo sviluppo e se essi siano o meno campatibili con le scelte terapeutiche disponibili.
Per esempio, mentre ci si attende che una neoplasia costituita da una omogenea popolazione neoplastica con via recettoriale estro-progestinica attiva risponda bene ad una terapia antiormonale, sarebbe inutile ed anche controproducente trattare nella stessa maniera una neoplasia che presenti tale via non funzionante.
Lo stimolo mitogenico recepito normalmente dalla cellula epiteliale mammaria passa attraverso l'espressione e la attivazione nucleare del recettore estrogenico.
Tale espressione è sincronizzata con la prima fase del ciclo mestruale e regola l'espansione delle cellule ghiandolari. Alla relativa combinazione estrogeno-recettore segue una cascata di attivazioni geniche seguite dall'espressione delle relative proteine, la cui presenza nella cellula definisce la piena funzionalità di questa via.
La mancanza in tutto o in parte, di queste proteine depone per una anomala o assente funzionalità della via estro-progestinica, anche in cellule in cui i relativi recettori siano espressi. In quest'ultimo caso, un trattamento basato sull'induzione di un blocco recettoriale, avrà scarsi risultati dal momento che questa via di controllo della crescita probabilmente non funziona.
Gli eventi spia della reale funzionalità del recettore per gli estrogeni sono: (1) l'attivazione, la sintesi e la relativa collocazione nucleare del recettore per il progesterone, (2) la sintesi di pS2, proteina sintetizzata e quindi di secreta nell'ambiente extra-cellulare, (3)la sintesi di catepsina-D, proteina lisosomiale, in genere ritenuta entro la cellule, a volte secreta con effetti di digestione della matrice, (4) la sintesi di alcune proteine della famiglia delle HSP (Heat Shock Proteins), come prevalentemente l'Hsp27, (5) la sintesi e ritenzione sui mitocondri e nel citoplasma della proteina dell'oncogene bcl-2 (p26), coinvolta nella regolazione dell'apoptosi. Oltre ad innescare la sintesi delle summenzionate proteine (che possono quindi essere viste come lo specchio di un ben preciso aspetto differenziativo), la via estro-progestinica esercita anche una n'azione di controllo della proliferazione cellulare. Infatti, la quota di cellule proliferanti, nelle neoplasie estesamente positive per recettori estro-progesinici, non raggiunge mai livelli molto elevati; anzi, la letteratura riporta un'associazione inversa fra contenuto recettoriale (determinato su citosol o immunoistochimicamente) e proliferazione. E' proprio la bassa proliferazione che ci conferma la presenza di un efficace controllo ormonale sulla crescita della popolazione nei tumori positivi ai recettori per gli estrogeni e alle varie proteine estrogeno dipendenti.
Per questi tumori, un trattamento antiestrogenico potrebbe essere molto efficace.
Esistono molte tumori che esprimono sulla membrana citoplasmatica recettori per fattori di crescita. Il più studiato di tali recettori è il c-eRBB2, associato in genere a crescita rapida e metastaticamente. Si possono trovare anche nel carcinoma della mammella mutazioni geniche che coinvolgono oncogeni e antioncogeni, in particolare è importante la mutazione che coinvolge la proteina P53, coinvolta, normalmente nel "controllo di qualità" delle cellule proliferanti e che induce la riparazione del DNA. La sua mutazione è associata ad un carcinoma più aggressivo ed ad alto indice di proliferazione.
La valutazione d'insieme di questi parametri porta a conoscere il comportamento biologico di ogni singola neoplasia, nel tentativo di curare quindi ogni singolo paziente nel modo più appropriato.